製剤機械技術ハンドブック

[第２版]

製剤機械技術研究会編 ISBN978-4-8052-0825-0 B5判／960頁 \22,000+税

概要

　製剤機械技術研究会では、2000年に『製剤機械技術ハンドブック』（初版）を刊行し好評を得た。その後の10年間に、医薬品製剤の技術の進歩は著しく、また必要とされるガイドラインを含む規則や情報の量はグローバリゼーションの進展とともに膨大なものとなり、その内容にも大きな変化が見られた。高品質の製剤を製造するためには高度の製造技術が要求され、関係する領域はたいへん広いものになっている。そのような現状を踏まえ、製剤技術を総合的に整理、収載した書籍として『製剤機械技術ハンドブック［第２版］』が刊行された。
　本書は、製薬、機械、建設、ユーティリティー、測定機器、情報など広い領域の会員により構成されている製剤機械技術研究会の特質を生かし、研究会設立20周年記念事業として企画され、それぞれの専門家により最新の情報を具体的に網羅した内容・構成となっている。製薬企業、機械メーカー、建設・エンジニアリングなどの実務に携わる研究者・技術者を中心に、各研究機関の専門家をまじえて執筆された本書の内容は、医薬品製造の理想的な姿を目指す多岐にわたる分野の方々の相互理解をより一層深めるものとなるはずである。

目次

第1章　単位操作と製剤機器
1.1　粉砕
　1.1.1　目的
　1.1.2　原理
　1.1.3　装置の分類
　1.1.4　運転パラメータ
1.2　分級
　1.2.1　分級の目的
　1.2.2　装置の分類と原理
　　(a)　面内運動ふるい機
　　(b)　振動ふるい機
　　(c)　その他のふるい機
　1.2.3　運転パラメータ
1.3　秤量、供給
　1.3.1　秤量
　　(a)　はじめに
　　(b)　原理
　　(c)　装置の分類
　　(d)　作業前日常点検
　1.3.2　供給設備
　　(a)　はじめに
　　(b)　製剤機器での供給機への要求条件
　　(c)　供給機の分類
1.4　混合
　1.4.1　混合の目的
　1.4.2　原理
　1.4.3　装置の分類
　1.4.4　運転パラメータ
1.5　造粒
　1.5.1　造粒の目的
　1.5.2　造粒原理
　1.5.3　装置の分類
　1.5.4　運転パラメータ
1.6　乾燥
　1.6.1　目的
　1.6.2　原理
　　(a)　直接加熱（熱風）乾燥
　　(b)　間接加熱(伝導)乾燥
　1.6.3　装置の分類
　1.6.4　操作パラメータ
1.7　打錠
　1.7.1　目的
　1.7.2　原理
　1.7.3　装置の分類
　　(a)　基本的な機械形式による分類
　　(b)　ロータリー式成形機（主に医薬品向け）の分類
　　(c)　機能別分類
　1.7.4　運転パラメータ
　　(a)　錠剤の品質特性
　　(b)　顆粒の打錠性
　　(c)　錠剤品質に影響を与える工程
　　(d)　重要管理パラメータ
1.8　コーティング
　1.8.1　目的
　1.8.2　原理
　1.8.3　装置の分類
　　(a)　パンコーティング方式
　　(b)　流動層コーティング方式
　　(c)　転動コーティング方式
　1.8.4　操作パラメーター
1.9　粉末充填
　1.9.1　目的
　1.9.2　原理
　1.9.3　装置の分類
　　(a)　重量式
　　(b)　容量式
　1.9.4　運転パラメータ
1.10　カプセル充填機
　1.10.1　目的
　1.10.2　原理
　1.10.3　装置の分類
1.11　濾過・圧搾
　1.11.1　目的
　1.11.2　原理
　1.11.3　装置の分類
　1.11.4　操作パラメータ
1.12　撹拌・乳化
　1.12.1　目的
　1.12.2　原理
　1.12.3　装置の分類
1.13　滅菌
　1.13.1　目的
　1.13.2　原理
　1.13.3　分類
　　(a)　高圧蒸気滅菌法
　　(b)　熱水滅菌
　　(c)　乾熱滅菌法
　　(d)　放射線法
　　(e)　高周波法
　　(f)　ガス法
1.14　液体充填
　1.14.1　目的
　1.14.2　原理、装置の分類
　　(a)　ピストンポンプ充填方式
　　(b)　チューブポンプ充填方式
　　(c)　タイムプレッシャー充填方式（TP充填）
　　(d)　重量充填方式
　　(e)　質量流量計充填方式
　1.14.3　まとめ
1.15　凍結乾燥
　1.15.1　目的
　1.15.2　原理
　　(a)　予備凍結
　　(b)　凍結乾燥（1次乾燥、2次乾燥）
　　(c)　復圧
　　(d)　密封
　1.15.3　装置の分類
　　(a)　棚式凍結乾燥機
　　(b)　攪拌式凍結乾燥機
　　(c)　密閉式凍結乾燥機
　1.15.4　運転パラメータ
1.16　印刷
　1.16.1　目的
　1.16.2　原理
　1.16.3　装置の分類
1.17　検査
　1.17.1　目的
　1.17.2　原理、装置の分類
　　(a)　錠剤外観検査システム
　　(b)　カプセル外観検査システム
　　(c)　バイアル、アンプル外観検査システム
　　(d)　顆粒、粉粒剤外観検査システム
　　(e)　重量選別機
　　(f)　金属検出機
　　(g)　リーク検査機
　　(h)　ピンホール検査機
1.18　包装
　1.18.1　目的
　1.18.2　原理
　　(a)　ブリスターパック（Blister Pack）
　　(b)　PTP（Press Trough Pack）
　　(c)　瓶小分包装
　1.18.3　運転パラメータの例
　　(a)　ポケット成形（プラグアシスト成形の場合）
　　(b)　シール
1.19　洗浄
　1.19.1 目的
　1.19.2 原理
　1.19.3　装置分類
　　(a)　多様化する注射製剤容器
　　(b)　新たな要求としての「ゴム栓個別洗浄」
1.20　集塵
　1.20.1　目的
　1.20.2　原理
　1.20.3　装置の分類
　　(a)　バグフィルタ（濾過集塵）
　　(b)　サイクロン（遠心力集塵）
　　(c)　沈降ボックス（慣性集塵）
　　(d)　スクラバ（洗浄集塵）
　　(e)　電気集塵機（Electrostatic　Precipitatorまたはコットレル）
　1.20.4　運転パラメータ

第2章　製造支援システム
2.1　空調設備	
　2.1.1　医薬品製造工場の計画
　　(a)　人・物の動線計画
　　(b)　バリアシステム
　2.1.2　空気設備とその維持管理
　　(a)　環境条件
　　(b)　清浄度維持および交差汚染防止
　　(c)　ハザード系空調システム
　　(d)　空調設備のバリデーション
　　(e)　省エネルギーおよび環境保護
　2.1.3　無菌室の除染と燻蒸システム
2.2　製薬用水設備
　2.2.1　製薬用水の種類と基準
　　(a)　医薬製造に求められる水
　　(b)　製薬用水の種類と用途
　　(c)　日本、米国、ECにおける水の基準とその比較
　2.2.2　製薬用水供給システムの概要
　　(a)　構成機器の概要
　　(b)　システムの構成例
　2.2.3　細菌管理
　　(a)　精製水の細菌管理
　　(b)　注射用水の細菌管理
　2.2.4　製薬用水のバリデーション
　　(a)　設計時におけるバリデーション（DQ　Design　Qualification）
　　(b)　据付時におけるバリデーション（IQ　Installation　Qualification）
　　(c)　試運転時におけるバリデーション（OQ　Operational Qualification）
　　(d)　日常のバリデーション
2.3　エアシステム
　2.3.1　はじめに
　2.3.2　エアの種類
　2.3.3　エアシステムの設計
2.4　コンテイメントデバイス
　2.4.1　はじめに
　2.4.2.コンテイメントデバイス設計方針へのリスクマネジメントの適用
　　(a)　リスク特定
　　(b)　リスク分析・評価
　　(c)　リスク低減
　　(d)　リスク受容、事象のレビュー
　2.4.3　設備におけるコンテイメントデバイス
　2.4.4　コンテイメントデバイスとしての建築・空調施設
　　(a)　独立施設に対する解釈
　　(b)　ゾーニングと室圧制御
　　(c)　建築・空調施設の設計における考慮点
　2.4.5　コンテイメントデバイスとしての保護具・更衣システム
　　(a)　高活性物質対応更衣室構成例と更衣手順
　　(b)　保護具の仕様と運用方法
　　(c)　保護具の種類および規格
　2.4.6　運転に関連した留意点
2.4.7　まとめ
2.5　工場の自動化
　2.5.1　はじめに
　　(a)　製剤工場の自動化の変遷
　　(b)　製剤工場自動化による効果
　2.5.2　原材料・中間製品・製品の搬送の自動化
　　(a)　自動化計画の進め方
　　(b)　自動化を構成する機器
　　(c)　中間製品の工程間搬送
　2.5.3　中間製品のハンドリング
　　(a)　中間製品保管容器
　　(b)　排出バルブ
　　(c)　その他ハンドリング装置
　　(d)　容器の洗浄
　2.5.4　製造管理システム
　　(a)　製剤工場の製造管理システム
　　(b)　製造管理システムの構成
　　(c)　MESによる原材料・中間製品の自動搬送
　　(d)　MESによる原材料・中間製品の現品確認
　　(e)　MESによる工程内の生産設備および運転実績の収集
　　(f)　MESパッケージ

第3章　剤形と製剤法
3.1　散剤・顆粒剤
　3.1.1　押し出し造粒法
　3.1.2　高速混合攪拌造粒法
　3.1.3　流動層造粒法
　3.1.4　噴霧冷却造粒法
3.2　錠剤（通常製剤）
　3.2.1　直接粉末圧縮法
　3.2.2　乾式顆粒圧縮法
　3.2.3　湿式顆粒圧縮法
3.3　錠剤（特殊製剤）
　　(a)　圧縮コーティング錠
　　(b)　多層錠
　　(c)　チュアブル錠
　　(d)　発泡錠
　　(e)　持続性錠剤
　　(f)　トローチ
　　(g)　バッカル錠
　　(h)　舌下錠
　　(i)　急速崩壊型錠剤（口腔内速崩壊型錠剤）
3.4　コーティング製剤
　3.4.1　コーティング装置
　3.4.2　コーティング材料
　3.4.3　剤形
　　(a)　錠剤
　　(b)　顆粒剤
　　(c)　その他の剤形
　　(d)　新しいコーティング技術
3.5　硬カプセル剤
　3.5.1　硬カプセル
　　(a)　カプセルサイズ
　　(b)　特殊カプセル
　　(c)　日本薬局方カプセル
　　(d)　硬カプセルの特徴
　　(e)　硬カプセルの基剤
　3.5.2　製剤設計
　　(a)　粉末または顆粒充填
　　(b)　液体充填技術
　　(c)　臨床試験の製剤
3.6　軟カプセル剤
　3.6.1　カプセル皮膜調製工程
　3.6.2　カプセル内容物調製工程
　3.6.3　軟カプセル充填工程
　3.6.4　軟カプセル剤の特徴
3.7　シロップ剤・懸濁剤
　　(a)　シロップ剤
　　(b)　懸濁剤・乳剤
　3.7.1　製剤設計
　　(a)　溶解度
　　(b)　製剤の正常と服用性
　　(c)　化学的安定性
　　(d)　物理的安定性
　　(e)　微生物的安定性
　　(f)　配合変化
　3.7.2　製造工程とプロセスの変動要因
　3.7.3　懸濁シロップ剤の製造方法
　　(a)　分散方法
　　(b)　懸濁シロップ剤の製造方法
　3.7.4　内服用液剤の課題
　　(a)　定量分取性
　　(b)　高浸透圧性
　　(c)　アルコール含有度
　3.7.5　新しい内服用液剤と新規添加剤
　　(a)　徐放性シロップ剤
　　(b)　分包シロップ剤（ポリプロピレン容器、アルミラミネートスティック製剤）
　　(c)　新規添加剤
3.8　液剤・ローション剤
　3.8.1　内用液剤
　　(a)　処方について
　　(b)　製造方法の一例
　3.8.2　外用液剤
　　(a)　処方について
　　(b)　製造方法の一例
　3.8.3　ローション剤
　　(a)　処方について
　　(b)　製造方法の一例
3.9　注射剤（通常製剤）
　3.9.1　溶液注射剤（最終滅菌法）
　3.9.2　溶液注射剤（濾過滅菌法）
　3.9.3　粉末注射剤（凍結乾燥法）
　3.9.4　粉末注射剤（無菌粉末充填法）
3.10　注射剤（特殊製剤）
　3.10.1　リポソーム製剤の概要
　3.10.2　リポソーム製剤の製剤設計・製造法デザイン
　　(a)　リポソーム製造方法
　　(b)　粒子径の制御方法
　　(c)　無菌性保証
　　(d)　長期保存安定性保証
　　(e)　水溶性薬物の高保持率化
　　(f)　リポソーム製剤の規格および試験方法
　3.10.3　リポソーム注射剤の代表的な製造方法
　　(a)　脂質混合物を得る工程
　　(b)　空リポソーム分散液を得る工程
　　(c)　外液置換リポソーム分散液を得る工程
　　(d)　主薬封入リポソーム分散液を得る工程
　　(e)　滅菌済みリポソーム製剤・最終リポソーム製剤を得る工程
　3.10.4　リポソーム注射剤の今後の展開
3.11　点眼剤
　3.11.1　特徴
　　(a)　剤形
　　(b)　無菌製剤
　　(c)　防腐剤
　　(d)　さし心地
　3.11.2　製造方法
　　(a)　点眼容器
　　(b)　薬液調製
　　(c)　薬液の濾過滅菌
　　(d)　充填、装栓
　3.11.3　製造に関わる作業および検証　
　　(a)　製造設備の滅菌
　　(b)　洗浄
　　(c)　培地充填試験
3.12　軟膏・眼軟膏
　3.12.1　水溶性軟膏剤
　3.12.2　油脂性軟膏剤
　3.12.3　乳剤性軟膏剤
　3.12.4　眼軟膏剤
3.13　坐剤
　3.13.1　坐剤の製造法
　3.13.2　製造の各工程
3.14　貼付剤・パップ剤
　3.14.1　貼付剤
　3.14.2　パップ剤
3.15　外用液剤・ローション剤
　3.15.1　外用液剤
　　(a)　外用液剤の特徴
　　(b)　外用液剤の製造方法	
　3.15.2　ローション剤
　　(a)　ローション剤の特徴
　　(b)　ローション剤の製造方法
3.16　吸入剤
　3.16.1　吸入エアゾール剤
　　(a)　定義
　　(b)　特長
　　(c)　製造
　3.16.2 吸入液剤
　　(a)　定義
　　(b)　特長
　　(c)　製造
　3.16.3 粉末吸入剤
　　(a)　定義
　　(b)　特長
　　(c)　製造
3.17　キット製剤
　3.17.1　キット製品とは
　3.17.2　キット製品の構造
　3.17.3　キット製品の製造
3.18　漢方・生薬抽出製剤
　3.18.1　はじめに
　3.18.2　原料生薬の加工
　3.18.3　乾燥エキス，軟エキス
　3.18.4　製造管理および品質管理における留意点
3.19　検査・包装
　3.19.1　経口剤
　　(a)　錠剤・カプセル剤
　　(b)　散剤・顆粒剤
　3.4.2　注射剤
　　(a)　アンプル製剤
　　(b)　バイアル製剤

第4章　製剤工程の試験に関わる試験機器
4.1　Process Analitical Technology (PAT)に利用可能な試験機器
4.2　製剤試験
　4.2.1　固形製剤
　4.2.2　液剤
　4.2.3　半固形製剤
　4.2.4　ハップ剤
　4.2.5　エアゾール剤
　4.2.6　その他（色彩・色差）
4.3　包装
4.4　その他（環境など）
　4.4.1　製造室の環境
　4.4.2　用水

第5章　GMPとバリデーション
5.1　医薬品GMP概論
　5.1.1　GMP制定の背景と相互承認の動き
　5.1.2　日本のGMP
　　(a)　GMPへの取組み
　　(b)　GQPとGMPの関連
　　(c)　GMPの概要
　　(d)　医薬品GMPと周辺のGMP
　　(e)　国際調和と相互承認
　5.1.3　海外のGMP
　　(a)　WHO-GMPについて
　　(b)　米国cGMP について　
　　(c)　EU-GMPについて
　　(d)　PIC/S-GMPガイドライン
5.2　バリデーション
　5.2.1　バリデーション基準について
　5.2.2　バリデーションのタイプ
　5.2.3．バリデーションへのステップ
　　(a)　製造のプロセス設計
　　(b)　工業化研究における製造プロセスの検討
　　(c)　予測的バリデーション
5.3　適格性評価
　5.3.0　はじめに――適格性評価とGMP委員会活動
　5.3.1　バリデーションと適格性評価
　5.3.2　構造設備の適格性評価に関する基本的な考え方
　5.3.3　適格性評価の対象と分類
　5.3.4　適格性評価の定義と解釈
　　(a)　設計時適格性評価（DQ：Design Qualification）
　　(b)　設備据付時適格性評価（IQ：Installation Qualification）
　　(c)　運転時適格性評価（OQ：Operational Qualification）
　　(d)　性能適格性評価（PQ：Performance Qualification）
　5.3.5　適格性評価とエンジニアリング業務における所要文書の概要
　5.3.6　適格性評価と品質リスクマネジメント
5.4　キャリブレーションの実際
　5.4.1　キャリブレーションの基本事項
　　(a)　校正作業の管理体制
　　(b)　標準作業手順書（共通SOP）の要件と一例
　　(c)　対象計器リスト
　5.4.2　個別標準作業手順（SOP）　各計測器のキャリブレーション
　　(a)　温度測定ループキャリブレーション要領
　　(b)　pH計のキャリブレーション要領
　5.4.3　トレーサビリティー（精度維持管理）
5.5　コンピュータシステムバリデーションの新しい潮流
　5.5.0　はじめに
　5.5.1　CSVの背景とソフトウエア開発
　5.5.2　日本におけるコンピュータ関連要件の動向
　　(a)　適正管理ガイドラインとその位置付け
　　(b)　適正管理ガイドラインの特長と課題
　　(c)　突然廃止された「適正管理ガイドライン」と読み戻し
　　(d)　「適正管理ガイドライン」の見直し
　5.5.3　EUにおけるCSVとその動向
　　(a)　EU GMP Annex 11 Computerized Systemと改定ドラフトの発行
　　(b)　PIC／S GUIDANCE GOOD PRACTICES FOR COMPUTERISED SYSTEMS IN REGULATED “GXP” ENVIRONMENTS
　5.5.4　GAMPガイドにおけるCSVとその動向
　　(a)　GAMP ForumとGAMPガイド
　　(b)　 GAMP4からGAMP5へ

第6章　製剤の品質とそれを取り巻く世界と日本の動向
6.1　医薬品の品質とICH　
　6.1.1　ICHの歩み
　6.1.2　品質にかかわる最近のガイドラインQ8, Q9,Q10 
　　(a)　ICH Q8製剤開発ガイドラインの概略
　　(b)　ICH Q9品質リスクマネジメントガイドラインの概略
　　(c)　ICH Q10 医薬品品質システムガイドラインの概略
　　(d)　三つのガイドラインの役割
　6.1.3　ICH Q IWGの活動及び日本国内における活動
6.2　医薬品の品質、GMPとそれを取り巻く世界の動向　
　6.2.1　医薬品の品質とGMP
　　(a)　GMPの背景
　　(b)　GMP規則
　　(c)　現在の問題点
　　(d)　GMPを取り巻く今後の動向
　6.2.2　米国における品質向上への取り組み　
　　(a)　21世紀に向けた医薬品CGMP Initiative のインパクト
　　(b)　ガイダンスQuality System Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations
　　(c)　Process Validation Guide改定案
　6.2.3　相互査察への取り組み
　　(a)　MRAの歴史と展望
　　(b)　PIC/Sの歴史と展望
　　(c)　GMP査察における国際協力
　6.2.4　今後の課題 
6.3　日本の取り組み
　6.3.1　新医薬品産業ビジョン
　　(a)　新医薬品産業ビジョンの公表
　　(b)　新医薬品産業ビジョン実現のためのアクション・プラン
　　(c)　製薬企業の向かう方向性
　　(d)　「革新的医薬品・医療機器創設のための5ヵ年戦略」
　　(e)　ワクチン産業ビジョン
　　(f)　新医療機器・医療技術産業ビジョン
　6.3.2　薬事法改正と製剤の品質保証
　　(a)　製造販売制度の概要
　　(b)　製造販売業の許可
　　(c)　製造販売業者と製造業者の関係
　6.3.3　製造販売承認と品質保証――製造法記載と変更管理
　　(a)　医薬品の製造販売承認
　　(b)　承認申請書に添付すべき資料
　　(c)　製造販売承認申請書への製造方法等の記載
　　(d)　製造方法等の記載に関する課題など
　　(e)　変更管理システムに関するガイドライン
　　(f)　関係する用語の整理
　6.3.4　製剤の品質と生物学的同等性
　　(a)　生物学的同等性
　　(b)　内用固形製剤の溶出性
　　(c)　後発医薬品の品質再評価
　　(d)　関係する用語の整理
6.4　治験薬の品質保証
　6.4.1　治験薬を取り巻く環境
　6.4.2　日本における治験薬の品質保証
　　(a)　治験薬GMPの位置付け
　　(b)　治験薬GMPの歴史
　　(c)　改正治験薬GMP
　　(d)　治験薬GMPの課題
　6.4.3　米国における治験薬の品質保証
　　(a)　医薬品開発と臨床試験
　　(b)　米国における治験薬（IND）のGMP
　　(c)　Phase 1治験薬に対する品質保証
　6.4.4　欧州における治験薬の品質保証
　　(a)　Phase 1用治験薬に関する品質保証
　　(b)　欧州における探索的臨床試験（MD試験）　
6.5　今後の製剤品質に関する展望
　6.5.1　新しい品質システム構築における課題と展望
　　(a)　その変動が医薬品の有効性・安全性に影響するような重要品質特性の特定、
　　　　　および許容される変動幅を求めるための情報・知識の蓄積
　　(b)　製造工程リアルタイムモニタリング手法の開発および確立
　　(c)　新しい手法に関する、申請側と規制側との理解の一致
　　(d)　新しい品質システムの位置づけ
　6.5.2　医薬品製剤の製造の国際化に関する課題と展望
　　(a)　医薬品製剤へのジエチレングリコール（DEG）混入事件
　　(b)　ヘパリンへの過硫酸化コンドロイチン硫酸（OSCS）の意図的混入
　　(c)　医薬品製造の国際化への対応は？